Si je voulais tester la carcinogénicité d'un produit sur le plan de la santé publique, j'essaierai de monter un protocole le plus proche possible de ceux préconisés par les agences réglementaires. Je prendrais un bon toxicologue dans l'équipe qui va m'aider à choisir les espèces testées, les régimes (doses) appliqués, les tailles des cohortes (un bon toxico sait faire ce type de stats).
A titre d'exemple, voici quelques 'guidelines/guidances' de la FDA pour l'étude de la carcinogénicité de produits pharmaceutiques. Ils y donnent des conseils... Il faut savoir que cela oriente fondamentalement le protocole qui doit être suivi sous peine de voir l'étude invalidée par ces autorités pour accepter de poursuivre les essais cliniques ou l'autorisation de mise sur le marché.
Si vous regardez un peu, vous verrez qu'il vaut mieux s'adjoindre le concours d'un spécialiste en toxico, ou de l'être soi-même, pour mener une étude qui tienne la route au sens réglementaire...
www.ich.org/fileadmi...
www.ich.org/fileadmi...
www.ich.org/products...
www.fda.gov/download...
www.fda.gov/download...
www.fda.gov/download...
Je ne vous assure pas que ce sont les dernières recommandations ou même les plus pertinentes pour notre sujet. Je ne suis pas un toxico pro et je ne fais plus de toxico depuis 3 ans. Néanmoins, je connais l'esprit et je sais qu'il y a un certain nombre de questions à se poser pour ne pas faire une étude non-concluante, choisir les meilleurs modèles, protocoles et minimiser les variables incontrolées. Mon objet est juste de vous montrer que des textes existent. Je ne pense pas que l'étude surmédiatisée qui nous occupe ait suivi ces recommandations. En cela, elle est peut-être indicative mais seulement préliminaire et en tous cas, n'a pas le poids qu'aurait une étude réglementaire.
Je tire cependant quelques paragraphes de ces guidelines pour indiquer que la prédictivité des modèles rongeurs sur la carcinogénicité chez l'Homme est un problème bien identifié en toxicologie. Toute la question est de savoir si l'étude en a tenu compte. je pense que des toxicologues professionnels vont regarder cela et nous saurons un jour ou l'autre. Et je renouvelle ma remarque concernant le fait que seule la carcinogénicité ait été testée (
www.ich.org/products...). Il est cependant certain que de tels test coûtent chers et demandent des moyens conséquents...
Long-term rodent carcinogenicity studies for assessing the carcinogenic potential of chemicals
(including pharmaceuticals) to humans are currently receiving critical examination. Since the
early 1970's, many investigations have shown that it is possible to provoke a carcinogenic
response in rodents by a diversity of experimental procedures, some of which are now considered
to have little or no relevance for human risk assessment. This guidance outlines experimental
approaches to the evaluation of carcinogenic potential that may obviate the necessity for the
routine conduct of two long-term rodent carcinogenicity studies for those pharmaceuticals that
need such evaluation.
Flexibility and judgment should be exercised in the choice of an approach, which should be
influenced by the information cited in the above preamble. Given the complexity of the
process of carcinogenesis, no single experimental approach can be expected to predict the
carcinogenic potential of all pharmaceuticals for humans.
The carcinogenic activity of nongenotoxic chemicals in rodents is characterized by a high degree of species, strain, and target organ specificity and by the existence of thresholds in the dose-response relationship. Mechanistic studies in recent years have permitted the distinction between effects that are specific to the rodent model and those that are likely to have relevance for humans. Progress has often been associated with increased understanding of species and tissue specificity. For example, receptor-mediated carcinogenesis is being recognized as of growing importance. Most of these advances are being made in the rat, and only rarely in the mouse.
VI. GENERAL CONSIDERATIONS IN THE CHOICE OF AN APPROPRIATE
SPECIES FOR LONG-TERM CARCINOGENICITY TESTING (6)
There are several general considerations that, in the absence of other clear indications, suggest
that the rat will normally be the species of choice for a long-term carcinogenicity study.
A. Information from Surveys on Pharmaceuticals (6.1)
In the six analyses, attention was given to data on genetic toxicology, tumor incidence,
strain of animal, route and dosage regimen, pharmacological or therapeutic activity,
development and/or regulatory status, and, if relevant, reason for termination of
development. Inevitably, there was considerable overlap of the data, but that is not
necessarily an impediment to drawing valid conclusions.
The main overall conclusions from the analysis were:
1. Although very few instances have been identified of mouse tumors being the sole
reason for regulatory action concerning a pharmaceutical, data from this species may have
contributed to a weight of evidence decision and to identifying agents that caused tumors
in two rodent species.
2. Of the compounds displaying carcinogenic activity in only one species, the number of
rat-only compounds was about double the number of mouse-only compounds, implying in
a simplistic sense that the rat is more sensitive than the mouse.
6
3. As with other surveys accessible in the literature, the data for pharmaceuticals were
dominated by the high incidence of rodent liver tumors. The high susceptibility of mouse
liver to nongenotoxic chemicals has been the subject of many symposia and workshops.
These have concluded that these tumors may not always have relevance to carcinogenic
risk in humans and can potentially be misleading.